我們觀察到，近年美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration，以下簡稱FDA)針對AI相關法規如火如荼地進行擬定，可說是主要受業界與市場端的需求驅使。為什麼呢？從2023年發表於Clinical Pharmacology & Therapeutics的《Landscape Analysis of the Application of Artificial Intelligence and Machine Learning in Regulatory Submissions for Drug Development From 2016 to 2021》此篇文章我們便可一窺究竟。
此篇文獻是由擔任FDA藥物評價與研究中心 (CDER) 科學與技術辦公室 (OTS)創新與合作的副主任(Associate Director) —Qi Liu，與她的團隊於2022年利用FDA內部的資料進行研究的結果。該資料統計2016年至2021年涉及應用AI技術的藥物與生物製劑的所有申請案，分別從申請數量、治療領域，以及該應用所涉之開發階段等層面進行分析。接下來，我們將帶領大家一一解讀各分析結果。
▍暴增的送件量：措手不及的2021
從統計圖表陡峭的趨勢圖，說明了應用AI相關的送件量以極度不理性的方式急速成長。FDA於2016年與2017年各只有接獲一件AI相關的送件，2018年到2020年雖以二到三倍的數度成長，但每年仍未突破20件，然而到了2021年，送件量卻暴增到132件。
我們先將焦點抽離這圖表，思考一個問題，FDA當時的法規與人力已能游刃有餘地處理這爆量的申請案嗎？我們從下表FDA於事後才慢慢推進AI相關法規的擬定工作，合理地推論當時FDA應付這樣爆增的申請案可說是相當吃力的。
FDA遲至2023年才依序發表兩份討論文件(Discussion Paper) —《Artificial Intelligence in Drug Manufacturing》以及《Using Artificial Intelligence & Machine Learning in the Development of Drug & Biological Products 》—取得相關業者的回饋後，於今年(2024)發布了《Artificial Intelligence and Medical Products: How CBER, CDER, CDRH, and OCP are Working Together 》說明FDA未來工作的重點方向，並宣布將於今年釋出AI應用於藥物發展的相關草案《Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision Making for Drug and Biological Products》。由此可見，呼應本文一開始所提及的，FDA快馬加鞭制定AI醫療產品相關法規，可說是業界與市場需求鞭策的結果，迄今FDA接獲應用AI於藥物開發的送件量早已突破300件，推行與科技發展接軌的法規實在刻不容緩。
▍AI應用與治療領域的分布
從該分布圖顯示，統計2016-2021年共158個申請案中，癌症(27%)、精神疾病(15%)、腸胃消化(12%)，以及神經疾病(11%)等科別是這些AI相關申請案最熱門的研究領域，與現階段醫藥領域著重的研究標的相當契合。
▍AI於藥物開發各階段的應用
觀察這158個申請案可以發現，雖然AI可被應用於藥物開發的各個階段，包括藥物發現/老藥新用(drug discovery/ repurposing)、非臨床研究(non-clinical development)、臨床研究(clinical development)，甚至是上市後的監測(postmarkteting)等。
其中高達88%的申請案(140個)與臨床發展有關，和其他項目相比，這差距實在是太懸殊了，AI於臨床發展上的應用根本獨占鰲頭，因此，以下我們將特別針對AI在藥物開發過程中臨床試驗階段的應用進行整理介紹，主要分為六大項目：
1.富集設計(Enrichment Design)
富集設計是臨床試驗中常用的一種策略，簡白地說即利用病人的某些特徵，例如醫學影像報告、基因特性、臨床紀錄或指標等，篩選出更有可能對治療有反應的病人，從而提高試驗的成功率。富集設計在策略可從以下三種面向著手，皆能透過AI強化使臨床試驗更精準更有效率：
- 減少變異性(decreasing variability)：AI可以幫助篩選出症狀更一致的病人，減少試驗中個體間的差異。
- 預測病情發展 (prognostic enrichment)：使用AI生成預期病情發展的分數，挑選出可能更能夠呈現治療效果的病人。
- 預測病人族群(predictive enrichment)：AI也能協助找出對特定藥物有反應的未知病患族群，例如分析病人基因組資料(genomic data)，識別出哪些病人對藥物反應更好。
關於上述AI 對臨床試驗之富集設計的更詳細的應用說明與實例，可參考此篇。
2.病患風險評估與管理(Patient risk stratification and management)
在這些申請案中，有些提出採用AI來進行患者風險分層與管理。具體來說即利用AI分析病人的基礎資料，例如病史、檢驗數據、基因資料等，來預測患者發生嚴重副作用或併發症的風險。根據這個預測結果，來決定患者是否需要住院監控或者門診監控就好，如此便能協助醫生更精準地管理患者，除了降低風險以外，也能提供更個性化的照護。
3. 劑量選擇/優化(Dose selection/optimization)
有些研究提出使用AI來根據病人的特徵選擇或優化藥物劑量。具體來說，AI可以分析病人的年齡、體重或病史等數據，來幫助決定最合適的藥物劑量，這樣可以避免劑量過高或過低，確保治療效果的同時減少副作用。通過AI的輔助，醫生可以為每位患者提供更個性化的用藥方案，提升治療效果。
4. 遵守藥物療程(Adherence to drug regimen)
在臨床試驗中，使用AI的監控平台來幫助並確認患者是否遵守試驗中的藥物療程，這樣的技術可以在第一、二、三期等不同階段的試驗中使用。例如在病患手機中安裝App，追蹤患者的服藥習慣並提醒他們服藥，更能將結果即時反饋到監控系統中，如此可以提高試驗結果的準確性，使治療效果的評估更加可靠。
5. 合成對照組(Synthetic Control)
有些研究提出使用AI來生成臨床試驗中的對照組。這些「合成對照組」是根據現實世界數據或以往試驗的歷史數據透過AI演算法來模擬患者的結果，通常稱之為數位雙胞胎（digital twins），這種方法允許將接受治療的患者與合成對照組進行比較，從而減少對實際對照組的需求，同時提高試驗的準確性和效率。
6. 終點/生物標記評估(End-point/biomarker assessment)
有些申請案也提出使用AI作為輔助工具，來進行臨床結果評估和生物標記的識別。例如，AI可透過使用影像資料來偵測出皮膚組織細微的改變與發炎狀況，可用來評估皮膚病患者的治療效果。在精神分裂症的臨床試驗中，AI可被用來分析患者的被錄下的聲音和被拍攝的影片，識別其聲音音調或面部表情的變化，來追蹤疾病的進展和治療效果。另外，AI也可通過檢查患者的醫學影像（例如X光或CT掃描），找出一些特定的指標，這些指標能顯示腫瘤是否在增長或對治療有無反應，有助於醫生了解病情進展與追蹤治療效果。
▍總結
從分析AI相關的藥物開發申請案中，我們理解到AI已被應用於藥物開發的各個階段，而目前應用最為頻繁且廣泛的是在臨床試驗階段。隨著創新技術的推進，AI於藥物發展上的應用趨勢必定不斷上升，雖然帶來了許多機會，同時也將面臨許多挑戰，未臻完善的法規便是其中一項嚴峻的考驗。
雖然文末Qi Liu等人提到FDA已開始準備管理和評估AI的使用，並說可以先參考2021年制定的AI於「醫療器材」發展的相關指導原則(Good machine learning practice for medical device development: guiding principle)，然而這樣的建議，更凸顯了FDA當時臨渴掘井的窘境，間接坦承了相關法規根本尚未籌措完備(甚至還沒開始)。2021年所暴增AI應用於藥物發展的申請案雖讓FDA措手不及，但也敲醒了沉睡的巨龍，開始動工興建，至少我們可以期待今年能迎來一份正式草案—《Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision Making for Drug and Biological Products》—讓各界利用AI技術於藥物發展上有依循的原則。讓我們一起拭目以待吧！
▍後記–本篇思路
Thinking Map & Takeaways
