在撰寫《AI驅動的藥物發現與開發：AIDD行業全景剖析》這篇文章時，我們觀察到，大多數專注於AI藥物設計與發展（AIDD）的公司，其開發的治療領域多集中在癌症和罕見疾病，有些公司還會特別將某些開發項目上標註已獲得美國FDA的「快速通道認定」（Fast Track Designation）或「孤兒藥」(Orphan Drug)的認定，例如Recursion Pharmaceuticals 開發用於治療Neurofibromatosis Type 2的REC-2282以及用於治療Familial Adenomatous Polyposis的 REC-4881，皆同時取得這兩項資格。此標註的目的究竟為何呢？
▍凡事總有例外—美國藥品審查的捷徑
為了讓重大疾病患者能更快獲得有效的治療，尤其是針對重大疾病首次開發出來的潛在治療藥物，或是相較於現有療法具有明顯療效與安全性的藥物，FDA在審查機制上也彈性地進行了調整，提供快速通道(Fast Track)、突破性療法(Breakthrough Therapy)、加速批准(Accelerated Approval)，以及優先審核(Priority Review)等四種不同的審查配套方案，各有各的適用條件。
除了上述審查渠道的彈性調整以外，針對罕見疾病(rare disease)族群的用藥，也就是一般所謂孤兒藥(Orphan Drug)，由於和常見疾病相比，罕見疾病的病患族群相對少，市場規模小往往使藥廠開發成本不符合經濟效益，讓許多縱然擁有技術與know-how的開發者望之卻步。為了提高藥廠對罕見疾病的研究與開發意願。FDA不僅在審查法規上提供部分的鬆綁，另外也提供許多財務上優惠的配套措施。另外，由於治療罕見疾病的藥物，通常也有許多情境條件是符合上述四種審查認定，因此在整體開發速度上，又能更往前推展。
接下來，本篇將深度解析申請上述各審查渠道與孤兒藥認定的適用條件、申請時機，以及取得這些認定後，對開發者帶來財務上與商業上潛在的價值。
▍快速通道認定（Fast Track Designation）
認定資格—填補嚴重疾病中未被滿足的醫療需求
「快速通道」(Fast Track)的審查路徑，適用於符合治療「嚴重疾病」(serious conditions)，且能夠填補未滿足醫療需求(unmet medical need)兩項條件的藥物。在這樣的條件下，首先我們就必須先釐清，此處所指「嚴重疾病」的定義是什麼。「嚴重疾病」通常指疾病影響著患者存活、日常生活功能，或如果不加以治療，疾病從較輕微狀況進展到更嚴重狀況的可能性。例如，愛滋病、阿茲海默症、心臟衰竭和癌症等都是明顯的嚴重疾病。然而，在這樣的定義下，癲癇、抑鬱症和糖尿病等疾病也可被視為嚴重疾病，難道也都能一體適用此路徑了嗎？
並非如此，主要還要考量到另一個條件，就是該藥物是否也同時能夠填補未滿足的醫療需求，這個部分通常是指提供一種目前不存在的療法，或提供一種比現有療法更好的治療方式，便得以適用此審查方式。提供目前不存在的療法這部份很容易理解，那提供比現有療法更好的治療方式又如何定義？FDA的解釋如下：
- Showing superior effectiveness, effect on serious outcomes or improved effect on serious outcomes (藥物展現比現有療法有更卓越的治療效果)
- Avoiding serious side effects of an available therapy(藥物能避免掉現有療法所導致的嚴重副作用)
- Improving the diagnosis of a serious condition where early diagnosis results in an improved outcome(改善對嚴重疾病的診斷，特別是越早診斷出來便能有較好治療效果的疾病)
- Decreasing a clinical significant toxicity of an available therapy that is common and causes discontinuation of treatment (降低現有療法中常見的毒性，該毒性往往造成病患終止治療)
- Ability to address emerging or anticipated public health need (有能力應對新出現或可預期的公共衛生需求)
審查紅利與申請時機
此「快速通道認定」必須由藥廠主動提出請求，FDA會在60天內決定該藥物是否符合填補了嚴重疾病中的未滿足醫療需求的條件。一旦取得「快速通道認定」，藥廠在藥物開發的過程，便可以擁有以下好處：
- 可以和FDA進行更頻繁的會議，用來討論藥物開發計劃，確保能夠收集支持藥物批准所需的數據
- 從FDA獲得關於臨床試驗設計和生物標誌物使用等方面更頻繁的書面溝通，如果符合標準，就會有資格獲得加速批准（Accelerated Approval）和優先審查（Priority Review）
- 滾動審查（Rolling Review）。通常藥品審查申請(BLA或NDA)需要藥廠整理好所有的文件數據資料送件後，FDA再進行全面審查。而在快速通道指定的藥物，則可以提交部分已完成的資料供FDA審查，可有效縮短審查時間。
要注意的是，「快速通道認定」主要著重在藥物開發階段(development phase)，並非NDA或BLA提交後的審查階段，如此可使藥廠可以在藥物開發早期便能與FDA進行頻繁的溝通，在開發或設計各階段相關試驗時，FDA會提供意見，有助於提高問題解決的效率，使整體審查過程更流暢，藥物便能更早獲得批准提供給患者治療。
因此，「快速通道認定」的申請時機，最好是在早期開發階段，例如臨床前研究或第一階段臨床試驗時，一旦有證據顯示該藥物針對重大疾病且可能滿足未被解決的醫療需求，便可以提出。如此，藥廠可以從與FDA 頻繁的互動與滾動審查中受益，幫助更高效地規劃藥物開發流程，節省時間與研發成本。
▍突破性療法認定(Breakthrough Therapy Designation)
認定資格—臨床顯著性指標顯示優於現有療法
如果一個治療嚴重疾病的藥物，在初步臨床證據顯示，其臨床顯著性指標(clinically significant endpoint)在有效性或安全性上可能較現有治療方法有明顯的優勢，就可能符合「突破性療法認定」(Breakthrough Therapy Designation)的資格。在這樣的條件下，資格衡量的標準便取決於臨床顯著性指標的評估了。FDA落列這些指標類別包括以下幾種情況：
- 對已經被認可的替代指標有明顯效果：比如一些常用來測量疾病進展或治療效果的標誌物有改善。
- 對預測臨床效益的指標有明顯效果：即便這些指標是間接的，但它們被認為合理地能預測藥物對患者有幫助。
- 對疾病相關的生物標誌物有明顯效果：雖然這些標誌物還未達到被認可的標準，但它們強烈表明藥物對疾病可能有重大幫助。
- 安全性比現有治療更好：如果一種藥物的副作用更少（例如減少癌症治療中的嚴重毒性），但效果與現有治療一樣甚至更好，那也是重要的指標。
審查紅利與申請時機
簡單來說，如果一個治療嚴重疾病的藥物能在治療效果或安全性上展現出顯著的優勢，它就可能符合「突破性療法認定」的條件。但和「快速通道認定」不同的是，「突破性療法認定」除了可以自己主動提出要求以外，FDA若在審查完藥廠提供的初步數據後，認為符合「突破性療法認定」的申請資格，可能也會主動建議藥廠提出申請。取得「突破性療法認定」的藥物，除了享有快速通道指定的所有好處外，還可以最早從第一期臨床試驗(Phase 1)開始，便獲得FDA密集的指導來制定藥物開發的計劃。
由於「突破性療法認定」的主要目的，是儘可能高效地建立支持藥物批准所需的證據，所以FDA預期不會在藥廠提交BLA和NDA後才收到突破性療法指定的申請。因此，理想情況下，若要獲得突破性療法指定（Breakthrough Therapy Designation），應在二期臨床試驗結束階段會議（end-of-phase-2 meetings）前向FDA提交申請，也就是在第一/第二階段臨床試驗期間或之後，當初步臨床證據顯示該藥物在評估指標上較現有療法有重大改善時，便提出申請。如此，FDA 將提供密切的技術指導與支援，幫助藥廠設計更有效率的試驗方案，加速開發過程。
下一篇，我們除了針對另外兩種加速審查認定，包括加速批准(Accelerated Approval)，以及優先審核(Priority Review)進行深度介紹，也將針對孤兒藥(Orphan Drug)的法規配套部分進行解析。
▍本篇思路
Thinking Map & Takeaways
